¿Qué cambios genéticos son los responsables de las enormes diferencias de comportamiento entre los seres humanos y otros primates? Hasta ahora, los investigadores habían catalogado cerca de 30 genes candidatos, pero ahora parece que se puede agregar uno muy importante a la lista. Un equipo liderado por científicos del Instituto de Investigación Scripps ha demostrado que una copia extra de un gen implicado en el desarrollo del cerebro, y que apareció en los genomas de nuestros antepasados hace unos 2,4 millones de años, permitió que las neuronas migraran más y desarrollaran más conexiones durante su maduración.
Esta copia adicional no aumenta las funciones del gen original, SRGAP (responsable de que las neuronas se conecten a las células vecinas) sino que al interferir con esa función, da más tiempo a las neuronas para hacer sus conexiones y origina un cerebro más grande.
Según dice Franck Polleux, profesor en el Instituto de Investigación Scripps y autor principal del informe (publicado en línea antes de impresión el 3 de mayo de 2012 en la revista Cell) "Esto parece ser un ejemplo importante de una innovación genómica que ha contribuido a la evolución humana.../... El hallazgo de que un gen duplicado puede interactuar con la copia original también sugiere una nueva manera de pensar acerca de cómo transcurre la evolución y podría darnos pistas sobre trastornos del desarrollo específicamente humanos, como el autismo y la esquizofrenia."
Polleux y su grupo están especializados en el estudio del desarrollo del cerebro humano y, desde hace varios años, investigan las funciones del gen SRGAP2. Han encontrado que, en ratones, el producto proteínico del gen juega un papel clave durante el desarrollo cerebral: Las membranas de las neuronas jóvenes se deforman hacia fuera, forzando a que crezcan filopodios, que son apéndices parecidos a raíces. Según les brotan estos filopodios a las neuronas jóvenes, éstas migran lentamente a través del cerebro en expansión y con el tiempo llegar a su posición final en la que se forman conexiones. La mayoría de las conexiones excitadoras realizadas en las neuronas piramidales de la corteza se forman en las espinas, que son protuberancias microscópicas de la dendrita que juegan un papel fundamental en la integración de las señales sinápticas de otras neuronas.
SRGAP2 fue uno de los pocos genes (aproximadamente 30) que habían sido duplicadas en el genoma humano de menos de seis millones de años después de la separación de los otros simios y su destacado papel en la maduración del cerebro hizo pensar que su reciente duplicación fuera un posible factor en la evolución humana. La duplicación aparece en el cromosoma humano 1, donde reside SRGAP2, e implica la existencia de dos copias cercanas, que llamaron SRGAP2B y SRGAP2C, que son idénticas a la original, SRGAP2A, en más de un 99 por ciento. Solo una de las copias, SRGAP2C, es biológicamente activa y se expresa a niveles superiores. Dicha proteína SRGAP2C es una versión truncada de la proteína original SRGAP2. Carece de la capacidad de SRGAP2 para promover la maduración de la espina neuronal, pero lejos de ser inerte se aferra a la proteína original, la SRGAP2 completa, e inhibe sus funciones normales.
El equipo de Polleux estudió el efecto de RGAP2C humano in vivo en las neuronas corticales de ratón, encontrando que sus efectos sobre el desarrollo del cerebro fueron esencialmente los mismos que los observados cuando se bloquea el gen SRGAP2original. Las neuronas afectadas (neuronas piramidales las principales neuronas de la corteza) migran más rápido y tardan mucho más tiempo en desarrollar su asignación completa de espinas dendríticas. Esta maduración tardía tuvo un efecto inesperado: las neuronas piramidales cuando finalmente maduraron, formaron muchas más espinas dendríticas y con un cuello más largo, igual que las neuronas piramidales humanas.
Aunque parezca extraño, SRGAP2B, la duplicación relativamente inactiva de SRGAP2,apareció en primer lugar hace 3,4 millones de años. La duplicación activa SRGAP2C apareció, a través de la duplicación de SRGAP2B, 1 millón de años, es decir hace alrededor de 2,4 millones de años – lo que se corresponde aproximadamente con la época en que los linajes Australopiteco y Homo se separaron. Por tanto, la duplicación SRGAP2C en el linaje del Homo podría haberle proporcionado una ventaja selectiva, al disminuir el ritmo de maduración espinal y permitiendo que surgieran más conexiones entre las neuronas corticales.
El estudio de las duplicaciones de genes humanos específicos podría conducir también a una mejor comprensión de los trastornos del desarrollo humano. Se sabe, por ejemplo, que el autismo y la esquizofrenia implican una conectividad neuronal anormal y afectan el desarrollo sináptico, pero han sido difíciles de modelar con precisión en modelos basados en ratones. Las duplicaciones de genes tales como SRGAP2C, que normalmente no se producen en ratones, podrían aportar importantes piezas que faltan de estos rompecabezas. Según Polleux "Tenemos la intención de aumentar los actuales modelos basados en ratones, mediante la adición de algunas de estas duplicaciones de genes humanos específicos". Este enfoque, llamado "humanización", ha sido utilizado con éxito en las últimas dos décadas en campos como la inmunología, para modelar mecanismos de enfermedades pero hasta ahora no ha sido aplicado a la neurociencia.
What genetic changes account for the vast behavioral differences between humans and other primates? Researchers so far have catalogued only around 30 candidates, but now it seems that they can add a big one to the list. A team led by scientists at The Scripps Research Institute has shown that an extra copy of a gene involved in the brain-development, which appeared in our ancestors' genomes about 2.4 million years ago, allowed maturing neurons to migrate farther and develop more connections.
This added copy doesn't augment the function of the original gene, SRGAP2, (which makes neurons sprout connections to neighboring cells) but it interferes with that original function, effectively giving neurons more time to wire themselves into a bigger brain.
According to Franck Polleux, a professor at The Scripps Research Institute and senior author of the report ( published online ahead of print on May 3, 2012 by the journal Cell),"this appears to be a major example of a genomic innovation that contributed to human evolution…/… the finding that a duplicated gene can interact with the original copy also suggests a new way to think about how evolution occurs and might give us clues to human-specific developmental disorders such as autism and schizophrenia."
Polleux and his research tem specialize in the study of human brain development, and, several years ago, began researching the function of SRGAP2. They have found that in mice, the gene's protein product plays a key role during brain development: It deforms the membranes of young neurons outward, forcing the growth of root-like appendages called filopodia. As young neurons sprout these filopodia, they migrate more slowly through the expanding brain; eventually they reach their final position where they form connections. Most excitatory connections made on pyramidal neurons in the cortex are formed on spines, which are microscopic protrusions from the dendrite playing a critical role in integrating synaptic signals from other neurons.
SRGAP2 is among the few genes (approximately 30) that had been duplicated in the human genome less than six million years ago after separation from other apes and its prominent role in brain maturation made its recent duplication a possible factor in human evolution. The duplication occurs in human chromosome 1, where SRGAP2 resides, and implies the presence of two nearby copies, SRGAP2B and SRGAP2C, that are more than 99 percent identical with the original copy re-named SRGAP2A. Only one, SRGAP2C, is biologically active and expressed at high levels. The SRGAP2C protein turned out to be a truncated version of the original SRGAP2 protein. It lacks SRGAP2's ability to promote neuronal spine maturation, but it is far from inert: it latches onto the original, full-length SRGAP2 protein and inhibits its normal functions.
Polleux's team studied the ffect of human SRGAP2C in vivo in mouse cortical neurons finding that the effects on brain development were essentially the same as those they observed when the scientists blocked the expression of the original SRGAP2 gene. The affected neurons -- pyramidal neurons, the major neurons of the cortex -- migrated faster and took much longer to sprout their full complement of dendritic spines. This delayed spine maturation had an unexpected effect: pyramidal neurons ultimately formed many more spines when they finally matured -- just like human pyramidal neurons, and these dendritic spines also had the longer necks seen on human pyramidal neurons
Oddly enough, SRGAP2B, the relatively inactive duplication of SRGAP2, was the one that occurred first -- roughly 3.4 million years ago. The active SRGAP2C appeared even more recently through duplication of SRGAP2B, about 1 million years later, i.e. roughly 2.4 million years ago -- corresponding approximately to the time when the Australopithecus and the Homo lineages separated. The SRGAP2C duplication in the Homo lineage might have provided a selective advantage by slowing the rate of spine maturation allowing the emergence of more connections between cortical neurons.
The study of human-specific gene duplications could also lead to a better understanding of human developmental disorders. Autism and schizophrenia, for example, are known to feature abnormal neuronal connectivity and affect synaptic development, but have been difficult to model accurately in mouse models. Gene duplications such as SRGAP2C, which normally don't occur in mice, could provide important missing pieces of these puzzles. "We plan to augment existing mouse models by adding some of these human-specific gene duplications," said Polleux. This approach, called "humanization," has been used successfully in other fields such as immunology for the past two decades to model disease mechanisms but has so far not been applied to neuroscience.
Tomado de/Taken from Science Daily
Resumen de la publicación/Abstract of the paper
Inhibition of SRGAP2 Function by Its Human-Specific Paralogs Induces Neoteny during Spine Maturation
C. Charrier, K. Joshi, J. Coutinho Budd, J Kim, N. Lambert, J. de Marchena, W. Jin, P. Vanderhaeghen, A. Ghosh, T. Sassa, F. Polleux
Cell, Available online 3 May 2012, In Press, Corrected Proof
Summary
Structural genomic variations represent a major driving force of evolution, and a burst of large segmental gene duplications occurred in the human lineage during its separation from nonhuman primates. SRGAP2, a gene recently implicated in neocortical development, has undergone two human-specific duplications. Here, we find that both duplications (SRGAP2B and SRGAP2C) are partial and encode a truncated F-BAR domain. SRGAP2C is expressed in the developing and adult human brain and dimerizes with ancestral SRGAP2 to inhibit its function. In the mouse neocortex, SRGAP2 promotes spine maturation and limits spine density. Expression of SRGAP2C phenocopies SRGAP2 deficiency. It underlies sustained radial migration and leads to the emergence of human-specific features, including neoteny during spine maturation and increased density of longer spines. These results suggest that inhibition of SRGAP2 function by its human-specific paralogs has contributed to the evolution of the human neocortex and plays an important role during human brain development.
